许多癌症疗法没有产生预期的结果。造成这种情况的一个常见原因是肿瘤对药物产生耐药性。例如，alpelisib就是这种情况，这种药物在过去几年中已被批准在瑞士用于治疗晚期乳腺癌。

巴塞尔大学生物医学系的一个研究小组现在发现，神经纤维蛋白1(NF1)基因的缺失导致对alpelisib的反应降低。研究人员还发现，膳食补充剂N-乙酰半胱氨酸可以恢复癌细胞对这种治疗的敏感性。研究结果已于11月<>日发表在《细胞报告医学》杂志上。

基因缺失引发耐药性

目前，晚期和转移性乳腺癌患者缺乏有效的治疗选择。由于促进肿瘤发展的突变，PI3K 信号通路在乳腺癌中通常过度活跃。因此，PI3K抑制剂Alpelisib的批准被热切期待。

“不幸的是，事实证明，药物的成功受到耐药性的严重限制，”研究小组负责人Mohamed Bentires-Alj教授说。“因此，我们迫切需要更多地了解阻力是如何产生的。

因此，他的团队开始寻找耐药性的遗传基础 - 换句话说，试图找出哪些基因发生了变化，使癌细胞具有抗药性。他们发现关闭NF1蛋白产生的突变使肿瘤对alpelisib治疗具有抗性。已知NF1通过多种信号通路抑制肿瘤的生长，但该基因尚未与对alpelisib的耐药性联系起来。

研究人员进行的进一步实验证实，NF1的缺失也会导致人类癌细胞和肿瘤培养的组织产生耐药性。“所以NF1的缺失是房间里的大象;它使细胞内的一切陷入混乱，阻碍了成功的治疗，“Bentires-Alj说。

与祛痰药的有希望的配对

一项分析表明，NF1的损失会影响细胞的能量储备：“它们停止使用线粒体产生尽可能多的能量;相反，他们转向其他能源生产途径，“该研究的主要作者Priska Auf der Maur博士说。

鉴于这些变化，研究人员对已知的抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸进行了实验，该抗氧化剂对能量代谢具有类似的作用，因此有望模拟NF1损失的影响。这种物质是一种众所周知的膳食补充剂，也是许多止咳药中的一种成分。

令人惊讶的是，N-乙酰半胱氨酸具有相反的效果：它恢复了alpelisib在耐药癌细胞中的有效性。事实上，它增加了它。这是通过对另一种信号通路的额外干预发生的，该信号通路在肿瘤生长中也起着重要作用，正如研究人员通过进一步分析发现的那样。有趣的是，NF1的缺失也在对其他药物的耐药性中发挥作用。在这些情况下，与N-乙酰半胱氨酸的联合治疗也可能是一种可能性。

“由于N-乙酰半胱氨酸是一种安全且广泛的添加剂，因此这一结果与临床研究高度相关，”Bentires-Alj说。他认为N-乙酰半胱氨酸与alpelisib的组合可以改善晚期乳腺癌的治疗。下一步现在将对乳腺癌患者进行临床研究，以确认在实验室中观察到的积极作用。