如果丝氨酸消旋酶是几十年来掩盖其伎俩的魔术师 - 转化氨基酸以帮助学习和记忆，但也悬浮阿尔茨海默氏症和中风的风险 - 化学家只是在幕后偷偷放一个高分辨率相机。

在内布拉斯加大学林肯分校的David Berkowitz和Stephany Ramos de Dios的带领下，该团队最近透露了一种技术，能够记录酶的作用，记录其性能，并筛选可能使其免受伤害的抑制剂。

像许多其他氨基酸一样，L-丝氨酸通常存在于生物纳米机器或蛋白质中，这些纳米机器或蛋白质是运行生物体业务的核心。大约在21世纪之交，研究人员意识到它的镜像 - D-丝氨酸，化学家认为其标准L配置的“相反手” - 也在人中发挥作用。这使它成为人类生物学中第一个也是迄今为止唯一一个被充分描述的镜像氨基酸。

“如果你采访了美国各地的所有化学博士，你问他们，'是真是假?人类生物学只涉及L-氨基酸，没有D-氨基酸，“大多数人会说'真的'，”内布拉斯加州Willa Cather化学教授Berkowitz说。“那是因为这仍然是一个相当新的发现。我们才刚刚开始这个领域。

D-丝氨酸的相对模糊掩盖了其作为神经元(大脑的细胞信使)所采用的信号机制的重要性的新证据。最近的研究表明，低于平均水平的 D-丝氨酸与精神分裂症相对应.同时，它的过度表达可能导致与缺血性中风相关的神经退行性疾病和细胞损伤。

“我们真的没有工具来研究这一点，”Berkowitz说。“我们正试图为我们的社区提供这些工具。我们想要一个调光开关，这样您就可以拨入(D-丝氨酸)活性水平并研究生物学。小分子是用于控制自然界催化剂的最佳调光开关。

“关于D-丝氨酸的作用以及当你提高或减少它时会发生什么，仍然存在很多生物学问题。

这些早期发现和由此产生的问题自然引起了人们对酶的关注，即人丝氨酸消旋酶，它能够催化从L-丝氨酸到D-的转变。就在去年，当研究人员发现丝氨酸消旋酶催化的另一种反应 - L-丝氨酸转化为一种叫做丙酮酸的化合物 - 似乎与结直肠癌有关时，聚光灯变得更加明亮。

现在，Berkowitz和他的团队的六名成员已经开发出第一种可以同时测量酶的生物学相关反应的技术，允许用户“非常详细地观察化学反应”。

为了做到这一点，该团队依靠化学系的玛莎莫顿，核磁共振专家。更广为人知的是核磁共振，该技术将某些原子的原子核暴露在磁场中。通过读取这些原子核的电磁响应，核磁共振可以测量它们的分子环境，进而测量它们参与的化学反应。

因此，在启动与人类丝氨酸消旋酶的两种化学反应之前，Morton，Ramos de Dios和博士生Jared Hass战略性地用剑桥同位素实验室提供的碳-13同位素标记了L-丝氨酸中的两个原子。与自然界中发现的99%的碳原子不同，碳-13同位素具有核磁共振可检测到的原子核。

“这是有机化学与分析化学相遇的地方，”Berkowitz说，他也是华盛顿特区国家科学基金会化学部的负责人，“有机化学家可以通过手术将碳-13标记放置在某个所需的分子中，在所需的位置，当你阅读NMR时，其他一切都几乎是沉默的，我们只关注这两种反应。

果然，研究人员看到这种酶催化了丝氨酸一侧氢原子的去除，然后是它在另一侧的附着 - L-到D-的镜像转变。与此同时，他们观察它喷射出一个水分子并最终产生丙酮酸。在这个过程中，研究小组证实，这种酶实际上产生丙酮酸的速度比D-丝氨酸快得多。

然而，更快的反应是从捷克共和国到英国的任何研究小组从未见过的反应，这些研究小组已经开始研究这种酶 - 一种将L-丝氨酸中的氢交换为氘的反应。Berkowitz说，通常休眠的反应被“点亮”，通过贴上碳-13标签并在有时被称为重水中进行化学反应，重水包含两个氘原子代替通常伴随氧气的两个较轻的氢原子。

“所有这些途径都从相同的共同中间体(分子)开始，”哈斯说。“因此，一旦你确定了中间体，你就可以看到反应会走向哪条路。

团队远未完成。哈斯与博士校友拉莫斯·德·迪奥斯(Ramos de Dios)和丹妮尔·格雷厄姆(Danielle Graham)一起，分别帮助他们获得了该系的克伦威尔奖和汉密尔顿奖，他们组建了1，020种化合物的名册。与Berkowitz实验室的博士后研究员Nivesh Kumar一起，研究人员随后使用基于NMR的技术来测试是否有任何化合物可能与人丝氨酸消旋酶结合，并在此过程中抑制酶将L-丝氨酸转化为D-的能力。虽然研究小组确定了多个抑制剂家族，但1，020种抑制剂中的一种尤为突出。

Berkowitz说，尽管一种特定的抑制剂 - 以及Kumar围绕它建立的其他家族 - 与迄今为止报道的任何药物样化合物一样紧密地结合，但对候选药物的寻找将继续进行。尽管如此，早期的结果表明，该团队最有希望的候选药物将自己附着在丝氨酸消旋酶的一个网站上，这将使它能够与更少的竞争对手竞争该酶的房地产，哈斯说。

“你应该对活动进行更精细的调制，”哈斯说，“所以你的调光开关要精确得多。

更重要的是，Berkowitz说，他们的努力证明了新平台能够促进寻找和评估潜在医药级抑制剂的性能。

“我们可以(理想地)制造这种酶的抑制剂，然后以不同的浓度拨入它们，”他说。“各种生物读数都可以作为调高或调低这种酶的函数来测量。没有人能真正做到这一点，包括我们自己。但我们正在努力实现这一目标。

研究人员仍然没有完成。为了证明这种方法的普遍性，Hass和Berkowitz实验室的最新博士生Aina Antony试图将其应用于另一种酶，该酶代表了该小组正在进行的工作的关键目标。像丝氨酸消旋酶一样，这种酶需要一种形式的维生素B6来帮助它催化化学反应。

“我们做了实验，我们得到了很好的结果，”安东尼谈到这些努力，这将有助于这项研究在美国化学学会杂志上占有一席之地。

在生物学中必须由酶启动的所有化学反应中，大约4%是由维生素B6依赖性酶特异性催化的。研究小组表示，在某种程度上，这些酶的行为方式相似，该平台也可能跟踪其中许多酶引发的反应。

Berkowitz强调，所有这一切 - 技术的发展，证明其跟踪丝氨酸消旋酶反应，筛选抑制剂，在其他酶中做同样的事情的能力 - 只有通过整个团队才能实现。他说，它的多样性，无论是跨越化学的三个分支学科，还是在美国、加勒比海和太平洋的广阔地区，都不应被忽视。

“这里还有另一个故事，”伯科维茨说，“关于大学催化了什么样的伙伴关系。我认为内布拉斯加州人为他们的大学感到非常自豪。但我认为大多数内布拉斯加州人都没有意识到这个国家在我们校园中的国际性(它)和广泛代表性。这个项目就是其中的一个缩影。

“这就是科学组合的美妙之处，”库马尔说。“每个人都没有相同的文化或语言，但我们带着同样的动机来坐下来做同样的科学。